千乘镜像：3D生物打印：颠覆、革新、突破之路

3D 打印技术源于20 世纪80 年代，区别于传统工业制造的减材特性，又称为“增材制造”（Additive Manufacturing，AM）,即逐层叠加形成三维结构。和传统制造工艺相比3D 打印技术具有“三高一快”的特点，即个性化程度高、模型精度高、材料利用率高和成型速度快，尤其适合构建结构复杂的部件。3D生物打印和传统3D打印又有严格的区分，无论是技术层面还是最终目标。3D生物打印主要是应用 Computer-aided Additive Manufacturing (电脑辅助累积制造) 技术，精确控制生物材料，生物细胞，生长因子，在整体3D结构中的位置，组合，互相作用，使之具有生物活性，并能实现与目标组织或生物器官接近甚至更优越的功能。

3D打印模型在生物医学领域中根据生物相容性由低到高又分为4个层次：3D打印医疗模型、个体化辅助导板、内植物、生物 3D打印。在这4种 3D 打印应用类型中，层次越高难度越大，但愈有临床价值。生物3D打印技术处于生命科学、材料科学和组织工程学的交叉领域，近年来，由于市场对定制化药品和医疗器械的需求不断增长，3D 打印已成为最具有革命性和影响力的先进工具之一，可应用于药物研究、干细胞再生、肿瘤模型、疾病建模、矫形外科等医学方向。作为人体组织和器官的替代方案，该技术有望为解决组织器官移植供不应求等问题提供有效的治疗方法。3D生物打印技术的高速发展，已经颠覆、革新、突破了一些传统的医学领域。

3D生物打印技术

颠覆：组织/器官再生

传统的组织/器官再生主要是依靠人工移植或者工业生产医疗器械替代，受体不宜获取并且成本高昂。3D生物打印技术的出现对传统的组织/器官再生领域形成了较大的冲击。3D 生物打印技术应用于生物医疗初期只能打印包括骨、软骨、血管神经、肌腱、牙齿和皮肤组织等的3D支架，目前已经逐步发展到可以打印如肝、肾、心脏等具有较复杂结构和生物组成的器官原型。干细胞具有很强的增殖和分化能力，越来越多地被用来修复和再生人体组织和器官，在组织工程领域具有良好的治疗潜力。目前主流应用方法是通过多喷头的3D打印技术将细胞与生物支架混合打印，植入人体后相应位置的细胞替代损伤组织完成创伤部位的修复或再生，此时干细胞的自我增殖和分化能力可有效避免二次损伤、排斥反应等问题。另外，为干细胞营造良好生长环境的生物材料也是研究人员关注的焦点，如明胶、海藻酸盐、细胞外基质等。生物墨水技术日臻成熟，3D 打印干细胞技术不仅可以为患者提供精准化治疗和个体化方案，还适用于批量快速生产，具有广阔的临床应用前景。

大脑作为人最复杂的器官，也是3D生物打印技术需要重点攻克的领域。但是脑和人体其它实质性器官一个最大的差别是大脑结构比较柔软，对它进行3D打印实现起来有较大的难度。以往只有相对硬一些的材料可被3D打印出来，而大脑、肺等软组织，一般很难通过3D打印技术获得。这是因为3D打印过程涉及逐层建造物体，下层要能支撑不断增长的结构的重量，打印非常柔软的材料，容易出现底层材料崩塌问题。2018年，伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的研究人员使用一种新型复合水凝胶（包含水溶性合成聚乙烯醇以及植物凝胶两种成分），打印出三维支架，然后用胶原蛋白包裹打印出结构，并用人类细胞进行填充，得到了类脑软组织，实现了用3D打印机打印出类似脑组织的软体。但是该技术目前还存在不少局限性，比如，他们仅能制造出类脑组织的小样本，而非整个大脑。

3D打印可创建可复制大脑和肺部的超柔软结构

在未来，如果这类3D打印能投入实际使用，允许医生为病人使用自己的身体量身定做器官，将有助于缓解目前人体移植器官的严重短缺问题。然而，这项技术目前仍然有很大的局限性。要用3D打印技术制造这些器官，需要先打印出3D的器官支架，模仿出器官的结构。然后，用胶原蛋白包裹打印出的结构，并将其与人类细胞一起填充。在实际实验中，研究人员使用皮肤细胞而不是大脑细胞来模拟人脑。要使用3D打印技术获得功能齐备的复杂人类器官比如大脑，可能还要等数十年时间，需要人类全脑精细三维模型的构建以及神经细胞、脑血管打印技术的突破。

大脑的白质中含有将大脑灰质区相互连接的纤维。韦尔康奈尔医学院放射物理学副教授Henning U.Voss博士利用一名40岁男子的MRI扫描，打印创建了白质的3D模型。

革新：矫形外科

矫形外科是目前3D生物打印应用最为广泛的领域。医疗辅具是3D打印技术在矫形外科领域的初级应用，主要产品包括医学模型和体外医疗器械等。矫形外科在引入生物3D 打印技术后彻底改变了肌肉骨骼系统治疗中传统植入物的制造方式和工具，并且将3D 打印构建的生物模型快速推广应用到术前设计、手术模拟、手术指导和手术效果评估等领域，在提高临床治疗的精准性方面十分有前景。以往主要依靠影像学评估的术前设计不能在手术中帮助再次定位，现在外科医生可通过3D打印模型进行精准的术前设计。利用多种材料根据特定患者设计和制造定制化的植入物，如各种替换关节、人工骨、手术导板和螺钉等，可实现个体化治疗方案从而让患者更好地适应矫形干预和尽快恢复正常生活。生物3D 打印技术能够通过计算机精准设计并控制人工骨修复材料的组分分布和形态结构，如三维多孔植入物的孔径、孔结构和孔的贯穿性，这是影响体内细胞与植入物的整合能力的关键因素，从而可显著提高植入物的稳定性和手术成功率。口腔医学和颌面矫形是近年来备受关注的领域，由于每个人的牙齿外形存在个体差异性，快速定制与缺损或缺失牙齿精准匹配的修复体是主要的研究方向之一，而颌面修复的具体应用包括颅颌面模型、颌骨手术导板、个性化植入物等。在特定情况下，具有安全降解产物的可降解植入物比不可降解植入物对人体影响更小，更有利于人体组织生长及功能恢复。部分可降解植入物已在临床上初步使用，但需要突破的技术瓶颈还有很多，如降解周期的优化、降解产物对患者的长期影响及生产成本等，还需要科研人员不断研究探索。

阿根廷患者接受3D打印的钛头骨植入物

突破：药物研发

和其它领域相比，制药业是相对比较保守的，做出的改变非常有限。当人们考虑将新药从发现转到临床所需要的大量研发成本时，这种经济压力已经启发了人们避免风险的心态。 药物研发和制药业一直以来对医学临床实践具有举足轻重的影响，新药的研发也一直被作为首要目标，但药物研发的许多步骤均需耗费大量时间和资源使得研发成本极高，而3D 打印技术则为研究人员带来了能够极大提高过程效率的干预手段。3D生物打印技术应用于药物研究主要集中在药物递送(Drug Delivery) 和药物筛选(Drug Screening) 两个方面。3D 打印的自由成型技术可以制造出具有高精度和灵活性的特异性给药装置，用于精准控制药物的大小、形状以及多种活性成分在人体内的复杂释放过程，以实现针对特定患者的个体化药物递送。

3D打印定制药物

2015 年8 月，全球首例3D打印处方药Spritam( 左乙拉西坦，或Levetiracetam) 速溶片获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗癫痫疾病，这是生物3D打印技术首次成功用于制药行业且具有里程碑意义。为了突破传统制药工业中通过细胞单层培养和动物实验进行药物筛选的局限，3D 打印技术引入后可精确地操控细胞及生物材料以打印体外组织/器官模型和微流控分析设备用于药物筛选，具体包括微组织、器官芯片、组织/器官构造等，从而可以更好地模拟细胞间相互作用、细胞与细胞外基质相互作用、以及其他体内组织固有特征，提高药物筛选和新药转化效率。此外，生物3D打印技术在未来将使小型药物生产工艺成为可能，药品生产从此可不局限于大型制药厂，这将有机会为发展中国家制药业打造出一条新的发展模式。虽然3D打印在药物开发和患者管理方面的潜力确实很高，但整合这一技术的道路充满了重大挑战。其中大部分涉及到法规和安全。药品制造业目前的质量控制是非常彻底和详尽的。伦理学家担心，同样的监督水平不能应用于3D打印。此外，如果打印机之间存在差异，则标准化可能会很困难。显然，理想的用于药物开发的3D打印技术尚未发明出来，但随着最近FDA批准首批3D打印片剂，该技术肯定会在未来用于药物制造。

FDA批准上市的首个3D打印癫痫治疗药物SPRITAM®（左乙拉西坦）

3D生物打印技术在医学领域的应用并不仅仅局限于上文提及的几个领域，国家层面也在加大发展3D打印技术的力度，国家食品与药品管理监督局在 2019 年发布《定制式医疗器械监督管理规定(试行)》，推进了对 3D 打印行业的规范要求。3D 打印还是有其局限性：3D 打印效率普遍偏低且精度不足，打印产物表面粗糙度较高，流体的流变性能对打印精度有较大影响。此外，3D 打印成品需要大量人工参与，特别是支撑物去除和后处理等环节。3D 打印技术在工艺上有进一步提升的空间，例如可与等材、减材等传统制造工艺结合，实现优势互补及效益最大化；可与人工智能、云计算等技术结合，提高自主学习能力，推动3D 打印智能化发展。通过借助新兴的生物3D 打印技术让诸多生物组织和器官从虚拟模型变为现实的三维物体，辅助精细成像技术的快速发展，有望以数字化手段打造了一条从医学成像、术前规划到植入物设计和制造的个体化医疗通路。

参考文献：

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编辑| 灵犀

文章来源：千乘镜像（北京）科技有限公司 编辑部

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